2017年08月10日美國FDA發(fā)布了《醫(yī)療器械研發(fā)工具的認(rèn)證》指導(dǎo)原則，提出了醫(yī)療器械研發(fā)工具（Medical Device Development Tools, MDDT）的概念，并介紹了其類型、作用和意義、認(rèn)證考慮因素和認(rèn)證過程。

Part1

　　一、MDDT的定義和類型

（一）MDDT的定義

MDDT是用于評價醫(yī)療器械有效性、安全性或性能的方法、材料或測試，需經(jīng)過科學(xué)驗證和FDA認(rèn)證，面向大眾免費開放，用于幫助醫(yī)療器械研發(fā)人員更有效地預(yù)測和評價產(chǎn)品性能，也用于幫助FDA更高效地做出醫(yī)療器械審評決策。指導(dǎo)原則里列舉了三種典型的MDDT，包括臨床結(jié)局評價（如腦卒中評分）、生物標(biāo)記物測試（如血壓計）以及非臨床評價模型（如動物模型）等。

（二）MDDT的類型

1.臨床結(jié)局評價（Clinical Outcome Assessment, COA）

COA包括患者、醫(yī)生、觀察者報告結(jié)局及功能測試結(jié)局，通常采用評級或評分的形式。COA不僅包括測量方法，還包括使用說明、數(shù)據(jù)收集標(biāo)準(zhǔn)格式以及對目標(biāo)人群結(jié)果評分、分析和解釋的方法等。常見的COA包括：

（1）患者報告結(jié)局（Patient-reported outcome, PRO）

PRO是未經(jīng)醫(yī)生或其他人修正或解釋的由患者報告的健康狀況結(jié)局?；颊咦陨聿拍芨兄哪承┌Y狀（如疼痛或惡心嚴(yán)重程度）只能通過PRO進行評價，另外，PRO也用于評價患者的功能或活動能力。

（2）觀察者報告結(jié)局（Observer reported outcome, ObsRO）

ObsRO由父母、醫(yī)護人員或其他病患觀察者報告，不包含臨床判斷和解釋，適用于嬰兒或者有認(rèn)知缺陷的人，例如父母對嬰兒嘔吐發(fā)作的記錄報告。

（3）醫(yī)生報告結(jié)局（Clinician-reported outcome, ClinRO）

ClinRO包含了醫(yī)護人員觀察到的患者癥狀、行為和功能障礙以及對此進行的臨床判斷和解釋。

（4）功能測試結(jié)局（Performance outcome, PerfO）

PerfO是患者在專業(yè)醫(yī)護人員的指導(dǎo)下完成功能測試得到的報告結(jié)局，例如反映患者認(rèn)知能力的數(shù)字符號替換測驗（Digit Symbol Substitution Test）等。

2.生物標(biāo)記物測試（Biomarker Test, BT）

BT是檢測生物標(biāo)記物的方法或儀器，例如血壓計、血清蛋白測試方法、影像學(xué)檢測腫瘤尺寸等。生物標(biāo)記物是顯示生理狀態(tài)、病理狀態(tài)或者醫(yī)療干預(yù)效果的客觀檢測指標(biāo)。常見的生物標(biāo)記物包括生化分子、組織病理學(xué)特征、放射學(xué)影像特征等。生物標(biāo)記物可分為：患病風(fēng)險預(yù)測類生物標(biāo)記物、診斷類生物標(biāo)記物、監(jiān)測類生物標(biāo)記物、預(yù)后生物標(biāo)記物、暴露因素效應(yīng)預(yù)測類生物標(biāo)記物、藥代動力學(xué)生物標(biāo)記物、安全類生物標(biāo)記物。

生物標(biāo)記物測量可在器械研發(fā)和評價中提供量化數(shù)據(jù)，可在臨床試驗中幫助篩選符合入選標(biāo)準(zhǔn)的病例，也可被用來明確治療性器械的安全性或揭示醫(yī)療干預(yù)的作用。

3.非臨床評價模型(Non-clinical Assessment Model, NAM)

NAM可以是體外模型、離體組織模型、動物模型或計算機模型，用于測量或者預(yù)測相關(guān)參數(shù)。

　Part2

　　二、MDDT認(rèn)證的考慮因素

完整的MDDT內(nèi)容應(yīng)至少包含基本信息描述（例如MDDT名稱、種類和工作原理等）、使用環(huán)境、支持MDDT認(rèn)證的證據(jù)、風(fēng)險受益評估等四個方面，后三者是影響MDDT認(rèn)證決策的主要因素。

（一）MDDT的使用環(huán)境（Context of Use, COU）

使用環(huán)境是MDDT認(rèn)證的重要內(nèi)容,MDDT在相應(yīng)的使用環(huán)境下方具有權(quán)威性和科學(xué)性。使用環(huán)境描述了MDDT正確的使用范圍、方式和作用。以2017年10月19日FDA公布的第一個經(jīng)過認(rèn)證的MDDT——堪薩斯城心肌病患者生存質(zhì)量量表（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ）為例，完整的COU應(yīng)包括以下內(nèi)容：

1．MDDT應(yīng)用的領(lǐng)域：KCCQ的COU明確其用于心力衰竭患者健康狀態(tài)評分；

2．MDDT具體的測量輸出：KCCQ的測量輸出包含心力衰竭癥狀評分、生活質(zhì)量評分、身體活動受限評分和綜合評分等；

3．MDDT在器械審評過程中的作用：在臨床試驗中，MDDT可用于確認(rèn)目標(biāo)人群、適用癥、入排標(biāo)準(zhǔn)、研究終點等；

4．MDDT適用的醫(yī)療器械研發(fā)階段：對于KCCQ，其可以作為相關(guān)器械可行性臨床試驗或關(guān)鍵臨床試驗的主要/次要評價指標(biāo)。

（二）支持MDDT認(rèn)證的證據(jù)

證據(jù)資料通常包含設(shè)計驗證資料、計算機模擬結(jié)果、臺架試驗數(shù)據(jù)、動物試驗數(shù)據(jù)、臨床試驗數(shù)據(jù)（闡述MDDT與其使用環(huán)境之間的關(guān)系）、人機因素和/或文獻分析等。申請人必須解釋證據(jù)如何支持MDDT在相應(yīng)使用環(huán)境下的有效性、預(yù)測能力和預(yù)測捕獲程度。

1．有效性

MDDT精準(zhǔn)測量的能力。根據(jù)不同的MDDT，證據(jù)可包含分析型數(shù)據(jù)、臨床數(shù)據(jù)、結(jié)構(gòu)效度、外部效度、偏倚減少控制、本構(gòu)模型驗證、數(shù)值收斂性、不確定性量化等類型數(shù)據(jù)。

2．預(yù)測能力

用來描述MDDT測量與結(jié)局之間的相關(guān)性。

3．預(yù)測捕獲程度

MDDT捕獲真實結(jié)局總效應(yīng)的能力，數(shù)據(jù)應(yīng)能反映器械各個方面的主要效應(yīng)。

MDDT認(rèn)證需要的證據(jù)強度和數(shù)量取決于不同的MDDT種類及其不同的使用環(huán)境。相比表征不良反應(yīng)的MDDT，監(jiān)測臨床試驗終點指標(biāo)的MDDT的認(rèn)證顯然需要更強的證據(jù)支持。對于首個被認(rèn)證的KCCQ，其申請資料既對已有文獻數(shù)據(jù)進行匯總分析，也將KCCQ方法與其它心力衰竭評價方法（例如NYHA分類）進行比對分析，這些證據(jù)支持其準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性，而內(nèi)部一致性和重測信度分析則支持該工具的可靠性。

（三）MDDT的風(fēng)險受益評估

MDDT的受益分析應(yīng)考慮受益的種類、大小以及實現(xiàn)的可能性。例如某些MDDT可以提高器械研發(fā)和審評的速度，縮短臨床試驗時間、減小臨床試驗規(guī)?；蛱娲R床試驗。在受益程度方面，F(xiàn)DA會優(yōu)先考慮可用于多種器械研發(fā)的MDDT，對嚴(yán)重影響生存質(zhì)量或危及生命的疾病，臨床需求未被滿足的人群（例如兒童），以及尚未建立評價方法的創(chuàng)新產(chǎn)品等領(lǐng)域的MDDT都是優(yōu)先考慮的對象。

MDDT風(fēng)險分析需要考慮風(fēng)險種類、大小以及發(fā)生的可能性，例如使用本不應(yīng)被認(rèn)證的MDDT促成的決策會帶來何種風(fēng)險，MDDT不準(zhǔn)確的輸出對決策造成的影響大小，BTs產(chǎn)生假陽性/假陰性結(jié)果的可能性大小等均需被考慮。另外，還需考慮可采取的風(fēng)險控制措施，例如使用補充數(shù)據(jù)或驗證性數(shù)據(jù)可能會降低單獨依靠MDDT做決策時的風(fēng)險。

FDA重點關(guān)注MDDT對器械審評、公眾健康和臨床的影響。需要強調(diào)，準(zhǔn)確性、精確性、預(yù)測能力或預(yù)測范圍并不能單一地用于評價MDDT的優(yōu)劣，整體的利弊權(quán)衡才是決定是否接受MDDT的考慮因素。如果MDDT的預(yù)期優(yōu)勢很小，或潛在的劣勢較大，認(rèn)證時則需要更嚴(yán)格的證據(jù)。

　Part3

　　三、MDDT的認(rèn)證過程

MDDT的認(rèn)證過程包含提案、孵化（非強制）、預(yù)認(rèn)證（非強制）、認(rèn)證等四個階段（圖二）。提案階段便于FDA根據(jù)自身人力資源情況和MDDT意義大小決定是否接受認(rèn)證申請。孵化階段便于FDA參與MDDT前期認(rèn)證準(zhǔn)備工作。在預(yù)認(rèn)證階段，申請人提交申請資料以便FDA提出改進建議。在認(rèn)證階段，F(xiàn)DA根據(jù)申請人提交的申請資料最終決定是否接受MDDT的認(rèn)證。

影響MDDT認(rèn)證是否通過的主要因素包括MDDT描述是否詳細(xì)充分、使用環(huán)境定義是否明確恰當(dāng)、產(chǎn)品是否具有廣泛的公眾健康影響力、證據(jù)強度是否足夠、受益是否大于風(fēng)險等。

四、MDDT的作用和意義

醫(yī)療器械研發(fā)人員可以免費獲取并使用MDDT，一個MDDT可應(yīng)用于多種器械研發(fā)和評價過程中。在相應(yīng)的使用環(huán)境下FDA不需重復(fù)確認(rèn)該MDDT的科學(xué)性和適用性，因此既可加快器械的研發(fā)速度，也可提高監(jiān)管機構(gòu)的審評審批速度。

在進行MDDT認(rèn)證時，F(xiàn)DA將優(yōu)先考慮用于解決公共健康需求的MDDT。例如嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量或危及生命的疾病相關(guān)MDDT，臨床需求急需被滿足的兒科相關(guān)MDDT，以及可以用于尚未建立方法的創(chuàng)新產(chǎn)品評價的MDDT等。

MDDT不用來替代標(biāo)準(zhǔn)和指導(dǎo)原則。標(biāo)準(zhǔn)通常是被廣泛認(rèn)可的較為成熟的技術(shù)方法，MDDT則涉及前沿領(lǐng)域或創(chuàng)新器械的評價方法。指導(dǎo)原則對某一種器械提出系列評價方法，而MDDT聚焦于一種評價或測量方法，可用于多種不同器械的評價。另外，F(xiàn)DA鼓勵不同個體或團體針對共同關(guān)注的MDDT形成合作，從而集中資源發(fā)展MDDT。因此，MDDT能對標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則等技術(shù)文件形成一種有力的補充。